О.Р. КАТУНИНА

   Изучение причин возникновения псориаза остается в центре внимания исследователей всего мира. Ведущие отечественные и зарубежные ученые определяют псориаз как хронический дерматоз мультифакторной природы, для которого характерны гиперпролиферация и нарушение дифференцировки кератиноцитов с развитием воспалительной инфильтрации в дерме, опосредованной активированными Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками (АПК). Псориаз может сопровождаться изменениями в различных органах и системах — опорно-двигательной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечном тракте. По мнению ряда авторов, псориаз является генодермагозом, при котором генетически детерминированные особенности иммунной системы организма обусловливают состояние предрасположенности к заболеванию, которая может реализоваться в течение всей жизни больного при воздействии триггерных факторов. В последние годы исследователи всего мира склонны рассматривать это заболевание как системную «псориатическую болезнь» с доминированием кожных проявлений.


   Для псориаза характерна высокая популяционная частота, по данным большинства отечественных и зарубежных исследований, псориазом страдают в среднем от 2 до 5% населения земного шара.

 Однако климатогеографические особенности могут влиять на распространенность данного заболевания в различных регионах. Известно, что в Европе псориазом страдают около 7 млн человек, в то время как в других этнических группах, например в Японии, распространенность этого заболевания очень низкая. Еще реже оно встречается в Африке. В Российской Федерации достоверные данные о заболеваемости этим дерматозом отсутствуют.

    За последние годы появились новые факты, свидетельствующие о важной роли иммунной системы кожи в патогенезе псориаза.

   Значение лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей, в механизмах развития псориаза (http://center-skin.ru/dermatology/psoriaz/stad_psoriaz) в настоящее время не подвергается сомнению. Функция клеток иммунной системы состоит в защите организма от биологической агрессии путем выявления фрагментов чужеродных для данного организма ма­ кромолекул, обычно присутствующих в составе инфекционных и мутантных агентов. Понятие чужеродности определяется структурой макромолекул, прежде всего белковой природы, которые индивидуальны не только для различных видов животных, но в определенной степени и для каждого индивида. Кожа является органом, постоянно контактирующим с внешней средой, и обладает специальными свойствами, способствующими её защите от повреждений или проникновения чужеродных агентов. Известно, что проникающие извне антигены (АГ) контактируют в первую очередь с кератиноцитами, на поверхности которых присутствуют Toll-like рецепторы (TLR), способные распознавать фрагменты белковых молекул (pathogen-associated molecular pattern — РАМР), отсутствующие в организме хозяина и производимые различными классами патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, РНК- и ДНК-вирусы, грибы и простейшие. Кроме кератиноцитов полным спектром TLR обладают та­ кие клетки дермы, как макрофаги. Стимуляция TLR приводит к активации сигнальных путей, основным из которых является фактор NF-кВ, ответственный за синтез цитокинов и молекул адгезии через экспрессию соответствующих генов.

Цитокины, выделяемые кератиноцитами и макрофагами, активируют эндотелиоциты сосудов дермы, на которых экспрессируются хемокины, привлекающие в кожу нейтрофилы и моноциты, осуществляющие фагоцитоз. Этот механизм, центральный в системе врож­ денного иммунитета, является филогенетически-древней системой защиты организма хозяина и обеспечивает первую линию иммунной защиты.

    Если система врожденного иммунитета не может обеспечить адекватную защиту, то в иммунную реакцию включаются компоненты адаптивного им­ мунитета. Это происходит при участии дендритных АПК, которые связывают АГ, обрабатывают его, подготавливая к презентации Т-клеткам, и доставляют в регионарный лимфатический узел. Одной из разновидностей АПК являются белые отростчатые эпидермоциты, или клетки Лангерганса, относящиеся к типу незрелых дендритных клеток (immaturation dendritic cells). Клетки Лан- герганса происходят из костного мозга, являясь ветвью миелоидно-моноцитарного ряда кроветворения, однако в некоторых исследованиях были получены данные, свидетельствующие о наличии у клеток Лангерганса общих предшественников с Т-лимфоцитами, что не исключает их лимфоидного происхождения. Наиболее важными мембранными молекулами клеток Лангерганса являются молекулы HLA-DR II класса (участвуют в презентации белковых АГ) и CD1а (участвуют в презентации углеводных и липидных АГ). Перемещение клеток Лангерганса стимулируется несколькими цитокинами, выделяемыми кератиноцитами и дермальными иммунокомпетентными клетками, наиболее важными из них являются гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухолей — а (ФНО-а) и интерлейкин-1 (ИЛ-1). Важнейшей функцией клеток Лангерганса является способность к эндоцитозу пептидных фрагментов АГ, обработке их, после чего фрагменты белковых молекул встраиваются в молекулы МНС II класса, что значительно облегчает их презентацию. Во время миграции клетки Лангерганса созревают и превращаются в вуалевые, а затем в интердигитальные клетки лимфатических узлов. В процессе созревания на поверхности клеток Лангерганса появляются костимулирующие молекулы CD86 и CD80, необходимые для презентации антигенного пептида, а также ускоряется обработка АГ и повышается экспрессия молекулы главного комплекса гистосовместимости.

    В паракортикальной зоне регионарного лимфоузла происходит формирование так называемого иммунного синапса, который включает взаимодействие Т-клеточного рецептора с фрагментом АГ, связанным с молекулой главного комплекса гистосовместимости HLA-DR. Контакты между клетками осуществляются при взаимодействии молекул адгезии: LFA-1 лейкоцит-функционально ассоциированный антиген-1 Т-лимфоцита и ICAM-1 (межклеточная молекула адгезии) дендритной клетки.

    Когда Т-лимфоциты активированы таким образом, начинается интенсивное размножение наивных Т-клеток, которые дифференцируются на Th-1 и Th-2 клетки и в конечном итоге созревают, превращаясь в эффекторные Т-клетки памяти, несущие на своей поверхности молекулы, способствующие миграции клеток в кожу при последующем контакте с данным АГ. Установлено, что в коже Т-клетки памяти экспрессируют на своей поверхности кожный лимфоцитарный антиген (CLA), рецепторы хемокинов CCR4 и CCR10 и LFA-1, которые облегчают скольжение лимфоцитов по сосудистой стенке, взаи­ модействуя с лигандом хемокинов CCL17 и молекулами адгезии Е- и Р-селектинами, ICAM, экспрессируемыми на эндотелиоцитах. Установлено, что единичные Т-клетки памяти неопределенное время присутствуют в здоровой коже, и если они не активируются соответствующим АГ, то возвращаются в кровоток. «Персистенция» в периферической крови Т-клеток памяти с антигенной и тканевой специфичностью поддерживает готовность иммунной системы к возможному в будущем взаимодействию с АГ, даже если последующий контакт произойдет не в коже, а в другой ткани.

   Такая иммунологическая память является фундаментальным адаптивным иммунным надзором, формируя мощную защиту против окружающих па­ тогенов. В отсутствие воспаления в посткапиллярных венулах можно обнаружить лимфоциты в стадии адгезии и пристеночного скольжения с низким уровнем экспрессии селектинов, а вокруг капилляров поверхностного сплетения в небольшом количестве выявляются Т-клетки памяти и эффектор- ные CD8+ лимфоциты, выполняющие надзорную функцию и способные реагировать при малейших признаках опасности.

     Однако при псориазе эта изящная система нарушена, так как при изменении баланса содержания иммунокомпетентных клеток, а также при рекрутировании лимфоцитов, независимых от антигенной стимуляции, процесс приобретает черты неконтролируемой реакции. Несмотря на то, что за прошедшие годы достигнут значительный прогресс в изучении иммунопатогенеза псориаза, остается много вопросов относительно роли клеток, локализованных в эпидермальном и дермальном компартментах. Природа антигенной стимуляции при псориазе не установлена. До сих пор открытым остается вопрос: что является первичным — гиперактивация Т-лимфоцитов с последующим каскадом иммунных нарушений или гиперпролиферация кератиноцитов?

   До конца 70-х годов прошлого столетия полагали, что причина болезни заключается в усилении пролиферации и нарушении дифференцировки керати- ноцитов. Позднее были сделаны наблюдения, позволившие определить важную патогенетическую роль Т-лимфоцитов. Доказательствами их участия в развитии заболевания служили: успешное лечение псориаза препаратами, ингибирующи­ ми Т-клеточную функцию, появление высыпаний у реципиента при трансплантации костного мозга от доноров, страдающих псориазом, а также трансформация пересаженной кожи в пcoриатрическую бляшку у мышей с комбинированным иммунодефицитом в экспериментах на ксенотранс- плантантных моделях. Однако на современном этапе кератиноциты вновь привлекают внимание исследователей. В отсутствие стимуляции кератиноциты секретируют десятки субстанций: различные молекулы адгезии, способствующие стратификации эпидермальных слоев, дифференцировке эпидермоцитов и их взаимодействию с другими клетками кожи (Е-, Р-кадхерин, у- и ß-катенины), ростовые факторы, обеспечивающие нормальные процессы клеточного размножения, созревания, физиологического обновления и регенерации эпидермиса (эпидермальный фактор роста, основной и кислый факторы роста фибробластов и нервов, трансформирующие факторы роста, ростовой фактор тромбоцитарного происхождения).

 Накоплен большой материал о способности кератиноцитов продуцировать цитокины. являющиеся ключевыми для мобилизации мононуклеаров из циркулирующей крови (СТАСК, TARK, IP-10, MIG и др.) и передачи сигналов другим клеткам кожи. Известно, что в отличие от макрофагов и моноцитов, выделяющих ИЛ-1 после активизации, кератиноциты способны спонтанно синтезировать и секретировать ИЛ-1 и являются главным его источником в коже. Они выделяют также такие провоспалительные цитокины, как ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и интерферон-у (ИФН-у). Активированные кератиноциты усиленно секретируют вышеперечисленные цитокины и ряд хемокинов (ИЛ-8, GRO, MIP-la, МСР-1), обеспечивающих привлечение различных клеток иммунной системы в очаг воспаления. Приобретая черты иммунокомпетентных клеток, кератиноциты выполняют функцию резидентных макрофагов, однако включаются в реакцию гораздо раньше их. При псориазе дифференцировка кератиноцитов сопровождается значительными нарушениями в виде отсутствия зернистого слоя и появления паракератоза. Подобные изменения в программе клеточной дифференцировки транзиторно выражены при репаративных процессах, в частности при заживлении ран.

Таким образом, эпидермальный компонент играет важную роль в запуске и/или поддержании заболевания и вносит свой вклад в хронизацию псориатического процесса и его частые рецидивы.

     Формирование клеточного инфильтрата в коже больных псориазом является следствием активации клеток иммунной системы. Многочисленными исследованиями подтверждено, что существенная часть мононуклеаров воспалительного инфильтрата представлена Т-клетками. Методом иммуно- гистохимического окрашивания Т-лимфоциты обнаружены между кератиноцитами на всем протяжении эпидермиса, а также в виде густых скоплений в дерме. Следует подчеркнуть, что миграция Т-клеток в очаг воспаления в коже происходит не за счет их способности распознавать антиген, а обусловлена экспрессией комплекса молекул адгезии и цитокиновых рецепторов на их поверхности. Субтипы Т-клеток в псориатических очагах распределены неоднородно: эпидермальные Т-лимфоциты представлены в основном CD8+ Т-лимфоцитами, большинство этих клеток специализировано для возврата (хоуминга) в эпителий, который осуществляется посредством экспрессии интегрина аеß7, связывающего Е-кадхерин, ассоциированный с десмосомами. Функция Т-клеток. присутствующих в эпидермисе, пока остается неясной. Существует мнение, что в эпидермисе присутствуют Т-клетки, имеющие рецептор (TCR), состоящий из у- и b-цепей (обычный TCR состоит из а- и (ß-цепей). В отличие от аß- Т-клеток, которым АГ презентируется в составе молекул МНС, уb-Т-клетки способны распознавать АГ без участия этих молекул, хотя такое распознавание является более примитивным. Возможно, что кератиноциты. приобретающие в условиях активации способность к презентации АГ, представляют его эпидермальным Т-лимфоцитам, что способствует привлечению «актуальных» в данный момент времени клонов Т-клеток памяти.

      Дермальные Т-лимфоциты представлены как фракцией CD4+, так и CD8+ Т-клеток, преобладание которых, по-видимому, зависит от фазы заболевания. Считают, что разные субтипы CD8+ лимфоцитов могут либо выполнять супрессорно-цитотоксические функции, либо являются эффекторными клетками, способными поддерживать иммунное воспаление. В недавних исследованиях была установлена важная патогенетическая роль самостоятельной линии CD4+ клеток — Th 17, секретирующих ИЛ-17 и ИЛ-22, принимающих участие в развитии воспалительной реакции. Установлено, что большое количество Т-клеток экспрессирует маркеры NK-клеток. Это свидетельствует о том, что данные клетки также вовлечены в патогенез заболевания. Большинство Т-клеток в пораженной коже — это Т-клетки памяти, которые экспрессируют кожный лимфоцитарный антиген (CLA). Поскольку инфильтраты из Т-лимфоцитов в пораженной коже больных псориазом состоят из тысяч клеток, существует мнение, что эти «регионы» могут функционировать как организованная лимфоидная ткань.

    Наряду с увеличением количества Т-клеток в очагах пораженной кожи больных псориазом выявлено повышенное количество различных подтипов дендритных клеток, формирующих другой важный класс мононуклеаров: клеток Лангернганса, относящихся к типу незрелых дендритных клеток (iDС), миелоидных CD83+ и DC-LAMP+ дендритных клеток (mDC), относящихся к зрелому типу дендритных клеток, а также менее многочисленной популяции плазмацитоидных дендритных клеток (pDC).

     Нейтрофильные лейкоциты обнаруживают в очагах пораженной кожи в виде скоплений, локализованных в роговом слое (микроабсцессы Мунро). При некоторых клинических разновидностях псориаза эти скопления могут быть весьма внушительными, формируя спонгиоформные пустулы, представляющие собой мелкие полости в шиповатом слое, заполненные нейтрофильными лейкоцитами.

     Большинство современных концепций патогенеза псориаза сфокусировано на повышении секреции провоспалительных цитокинов, которые секретируют все иммунокомпетентеные клетки, участвующие в данном процессе. На уровне организма цитокины осуществляют связь между различными системами (иммунной, нервной, эндокринной), влияют на функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета. Эти молекулы осуществляют межклеточную передачу сигналов, координируя практически все системные реакции организма, включая регуляцию иммунного ответа, воспаление, гемопоэз, заживление и регенерацию тканей. Спектры биологической активности цитокинов могут перекрываться за счет их синергизма. При псориазе синтез цитокинов осуществляется различными типами клеток, что приводит к формированию цитокиновой сети. Во многих исследованиях установлено, что преобладающими при псориазе являются цитокины Th-1 профиля: ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-17.

   Использование в терапии псориаза новых биологических препаратов модификаторов иммунного ответа, обладающих избирательным блокированием отдельных ступеней межклеточных взаимодействий, явилось подтверждением данной концепции. Многими зарубежными и отечественными исследователями отмечена хорошая переносимость и высокая клиническая эффективность этих препаратов. Однако описаны и случаи ухудшения состояния больных на фоне лечения биологическими препаратами. Существует необходимость продолжения наблюдения за пациентами, получающими таргентную терапию, для изучения отдаленных результатов, так как иммунная цепочка, прерывание которой осуществляется, например, через связывание ФНО-а, может оказаться не полностью «ФНО-а-зависимой». Подобные доводы можно привести и по отношению к другим биологическим препаратам. К тому же генетическая ге­ терогенность псориаза, вероятно, может приводить к неуловимым отличиям в формировании патогенетической цепочки, в связи с чем достаточно трудно предсказать заранее, как отреагирует пациент на терапию биологическими препаратами.

   Таким образом, взаимодействие различных типов иммунокомпетентных клеток, опосредованное цитокиновым каскадом Th-1 типа, приводит к формированию характерного псориатического фенотипа: акантозу эпидермиса с удлинением межсосочковых эпидермальных выростов, формированию рогового слоя с признаками незаконченной дифференцировки (паракератозу) и развитием фокусных внутрироговых скоплений нейтрофильных гранулоцитов, отсутствию зернистого слоя, наличию дермальных лимфогистиоцитарных инфильтратов.

 Факторы, выделяемые кератиноцитами, влияют на активацию иммунокомпетентных клеток, а продукты активированных иммунокомпетент­ ных клеток изменяют функцию кератиноцитов. Хотя персистенция АГ объясняет хроническую активацию иммунной системы, нарушение функций различных типов регуляторных Т-клеток дает возможность предполагать наличие других факторов, способных активировать Т-клетки. В связи с тем что при прогрессировании заболевания полностью утрачивается связь первичного антигенного сигнала с конкретным участком кожного покрова, при длительной персистенции воспалительного процесса эффекторные клетки, сформировавшиеся в лимфатических узлах, могут мигрировать в любой другой очаг воспаления. Этим можно объяснить не только распространенность высыпаний (вплоть до эритродермии) при псориазе, но и вовлечение в процесс синовиальной ткани и развитие других клинических проявлений. Объединение исследований по определению эффективности биологических препаратов с изучением клеточных и молекулярных основ патогенеза позволит понять, каким образом иммунная цепочка изменяется при применении этих препаратов.