Н.Г. КОЧЕРГИН, Л.М. СМИРНОВА, Н.П. ТЕПЛЮК

   Последние полтора десятка лет среди отечественных дерматологов популярностью пользуется термин «стероидчувствительные дерматозы» (СЧД), включающий обширную группу различных кожных заболеваний, при которых глюкокортикостероидные препараты дают различной степени выраженности клинический эффект, нередко являясь единственным решением терапевтической проблемы в конкретном случае. Чаще кортикостероиды при СЧД применяются в виде наружных средств, однако при ряде тяжело протекающих дерматозов необходимой становится системная глюкокортикостероидная терапия, будучи подчас единственной эффективной и даже жизненно необходимой альтернативой.

    Одновременно с этим системная глюкокортикостероидная терапия, как известно, дает ряд серьезных побочных эффектов и имеет противопоказания при наличии сопутствующих заболеваний, что может ограничивать ее применение или вовсе делать ее невозможной в отдельных случаях. Кроме того, схема применения оральных кортикостероидов предполагает обязательное постепенное, иногда длительное, снижение дозировок, что сильно снижает комплаентность терапии. В этой связи среди отечественных дерматологов на протяжении вот уже ряда лет популярностью пользуется парентеральный комбинированный глюкокортикостероидный препарат дипроспан, оказывающий пролонгированное действие и свободный от ряда побочных эффектов, свойственных, в частности, оральным стероидам.

   Дипроспан содержит 2 мг бетаметазона динатрия фосфата и 5 мг бетаметазона дипропионата. Первый компонент, будучи легкорастворимым, обеспечивает быстрое всасывание активного вещества (пиковая концентрация в крови достигается уже через несколько минут после введения препарата), и клинический эффект его проявляется в первые же часы от начала лечения. Второй компонент, обладающий более медленной абсорбцией, создает условия для пролонгированного действия комбинированного стероида в организме: на 10-й день после инъекции с мочой выводится 40% введенной дозы, а на 19-й день — 51,9%. За счет высокой дисперсности суспензии, округлости формы частиц и малой величины кристаллов солей препарата дипроспан не оказывает повреждающего воздействия на ткани при выполнении инъекции и не требует применения анестетика.

     Метаанализ результатов многочисленных международных многоцентровых клинических исследований прошлых лет по изучению эффективности ди­проспана у больных с аллергическими и ревматическими заболеваниями показал ряд достоинств этого препарата. Так, при внутримышечном применении дипроспана средняя продолжительность наступившего улучшения в состоянии больных составила 20 дней; общий противовоспалительный эффект в 51,5% случаев был отличный, в 37,6% — хороший и в 10,9% — умеренный. Констатирована высокая эффективность препарата при аллергических заболеваниях, дисгидротической экземе и атопическом дерматите, не поддающихся лечению другими кортикостероидами. Кроме того, было показано, что эффективность дипроспана заметно выше в сравнении с другими системными стероидами, в частности, с триамцинолона ацетонидом. При этом коэффициент безопасности, представляющий собой отношение дозы, вызывающей синдром Кушинга, к дозе, обладающей противовоспалительным свойством, составляет у дипроспана 2,6. Для сравнения коэффициенты дексаметазона, триамцинолона, преднизолона и гидрокортизона равны соответ­ ственно 2,3, 1,6, 1,4 и ,.3, что с очевидностью указывает на более высокую безопасность дипроспана по сравнению с другими кортикостероидами.

   Основными показаниями к применению дипроспана являются тяжелые острые и упорные хронические иммунозависимые состояния, требующие применения кортикостероидов. Среди дерматологических заболеваний к ним относятся аллергический и атопический дерматиты, острые и рас­пространенные экземы, псориаз, особенно эритродермический вариант, псориатический артрит, гнездная плешивость, красная волчанка, гипер­ трофический плоский лишай, акантолитическая пузырчатка и др.

    Дозы препарата в каждом конкретном случае зависят от выраженности воспалительных симптомов дерматоза, его тяжести и массы тела больного. Обычно применяют 1—2 мл внутримышечно с интервалом 10—15 дней, в большинстве случаев 2—3 инъекции. Побочные эффекты дипроспана, будучи общими для всех кортикостероидов, как правило, мало выражены и могут возникать лишь при его нерациональном применении: длительной непрерывной терапии, использовании в повышенных дозах и др. Противопоказания для применения дипроспана также идентичны таковым для других кортикостероидов: туберкулез, остеопороз, сахарный диабет, язва желудка, инфекции кожи; не рекомендуется назначать препарат при беременности и во время лактации.

    Еще в конце 90-х годов прошлого века в отечественной литературе стали появляться работы, показавшие высокую эффективность дипроспана при различных СЧД в случаях их тяжелого, затяжного течения. Надо сказать, что зарубежные дерматологи, по данным литературы, не прибегают к широкому применению дипроспана при хронических кожных заболеваниях, и препарат назначается в основном ревматологами согласно основным показаниям, приведенным в инструкции.

   Согласно результатам этих и других исследований, дипроспан обладает высоким профилем безопасности, в том числе и при назначении детям. Он оказался весьма пригодным для применения в амбулаторной практике и признан как полезная альтернатива не только оральной стероидной терапии, но и при внутриочаговом введении. Кроме того, дипроспан можно отнести к препаратам первого выбора при острых, тяжелых и распространенных аллергодерматозах, требующих ургентной терапии.

  Целью настоящей работы явился анализ результатов собственных исследований последних лет по применению дипроспана при ряде распространенных дерматозов упорного течения, в первую очередь при атопическом дерматите, псориазе и вульгарной пузырчатке.

Атопический дерматит

      Как известно, атонический дерматит (АД) встречается с частотой до 5—8% в популяции и преимущественно у людей молодого работоспособного возраста. В основе патогенеза АД лежит генетическая предрасположенность к заболева­ нию в виде фенотипических особенностей функционирования иммунной системы, характеризующихся гиперактивным состоянием Т-хелперов с доминированием цитокинового профиля второго типа. Именно эти основные особенности патогенеза АД и объясняют эффективность иммуносупрессивной терапии в виде применения как наружных, так и системных кортикостероидов, назначаемых в особо тяжелых случаях. Именно при тяжелых и генерализованных формах АД и находит применение дипроспан как хорошая альтернатива оральным стероидам.

      В большинстве исследований прошлых лет дипроспан при АД назначался в дозе 1—2 мл внутримышечно 1 раз в 7—12 дней в зависимости от выра­ женности воспалительного процесса в коже и зуда. Курс лечения составляет от 1 до 3 инъекций препарата. Обычно на 2—3-й день после первой инъекции значительно уменьшается зуд и заметно стихают островоспалительные явления. По данным большинства работ, практически у всех больных лечение с применением дипроспана к концу курса приводило к значительному улучшению или клинической ремиссии.

      В одном из наших последних исследований под наблюдением находились 35 больных (21 мужчина и 14 женщин) в возрасте от 19 лет до 35 лет, страдающих АД. У всех больных клиническая картина АД характеризовалась выраженными воспалительными явлениями, распространенностью кожного процесса, сильным зудом и рефрактерностьо к обычной терапии. Формальным критерием отнесения больного к группе с такой тяжелой, распространенной формой дерматоза служил показатель дерматологического индекса шкалы симптомов (ДИШС) не ниже 19 или не менее 70% от максимально возможного показателя ДИШС (максимум ДИШС равен 27). Разовая доза препарата для внутримышечного введения составляла у 27 больных 2,0 мл и у 8 больных, имевших массу тела менее 60 кг, — 1,0 мл. Количество инъекций на курс: 1 инъекция у 6 больных, 2 инъекции — у 23 и 3 инъекции у 6 больных. Введение препарата проводили с интервалом 10—14 дней, в зависимости от показаний. У всех больных лечение переносилось без побочных явлений.

   Клинический эффект у подавляющего большинства больных наступал довольно быстро: уже на 3—4-й день после первой инъекции значительно стихал зуд и заметно регрессировал воспалительный компонент кожной симптоматики. В итоге средний показатель ДИШС, составивший до начала терапии 21,8±1,6, снизился в конце лечения до 6,7±1,0, (р<0.001), т.е более, чем в 3 раза.

   В целом в результате лечения у 20 (57,2%) больных АД достигнута клиническая ремиссия и значительное улучшение, у 11 (31,4%) — улучшение и у 4 (11,4%) больных отмечено лишь незначительное улучшение.

Псориаз

  Сегодня псориаз рассматривается как аутоиммунное заболевание, развивающееся на фоне генотипического предрасположения под воздействием весьма гетерогенных эндогенных и экзогенных триггеров. Главным патофизиологическим механизмом формирования основного кожного пораже­ния при псориазе признается гиперфункциональное состояние Т-хелперов с продукцией цитокинов преимущественно профиля первого типа при ключевой роли фактора некроза опухоли альфа. С клинической точки зрения современная классификация псориаза предусматривает несколько основных фенотипических форм (http://center-skin.ru/dermatology/psoriaz/vidy_psoriaz/) заболевания или фенотипов: бляшечный, каплевидный, эритро- дермический и пустулезный. Поражение суставов, встречающееся у 25—40% больных псориазом и ранее классифицируемое как артропатический псориаз, сегодня рассматривается как самостоятельное заболевание, коморбидное «кожному» псориазу и чаще всего бляшечному. С этой точки зрения стратегические терапевтические подходы к псориатическому артриту и бляшечному псориазу могут быть различными. И действительно, если при последнем системные кортикостероиды не обладают высоконадежной рекомендательной базой и соответственно не очень популярны среди дерма­ тологов, то при тяжелом псориатическом артрите системное и внутрисуставное применение кортикостероидов является едва ли не ежедневной практикой, особенно среди ревматологов. С другой стороны, поскольку сама коморбидность псориатического артрита обусловлена общими патофизиологическими механизмами поражения кожи и поражения суставов, кортикостероиды могут оказаться одинаково эффективными для обоих коморбидных состояний.

     Иллюстрацией могут служить наши наблюдения за 12 больными бляшечным псориазом (возраст от 35 до 50 лет, все мужчины). Индекс PASI у наблю­давшихся больных колебался от 12,5 до 17 баллов. Помимо поражения кожи у всех больных был диагностирован псориатический артрит, при общей оценке, не превышающий среднюю степень тяжести. Давность заболевания колебалась от 5 до 12 лет. Лечение всех больных состояло из 2—3 внутримышечных инъекций дипроспана в дозе 2,0 мл и наружного применения мази Элоком С на очаги поражения кожи один раз в день. Продолжительность лечения составляла 2—3 нед. Девять больных получили по две инъекции дипроспана, трое — по три с интервалом 12—14 дней.

    В результате терапии индекс PASI у всех наблюдавшихся больных к концу лечения не превышал 7,3 балла, что в среднем по группе соответствовало его уменьшению не менее чем на 75% (р<0,005). Симптомы псориатического артрита также значительно регрессировали. По нашему мнению, применение дипроспана по его прямому назначению по поводу псориатического артрита в сочетании с наружным комбинированным кортикостероидом при бляшечном псориазе как нельзя лучше демонстрирует свою высокую клиническую эффективность в качестве комедикации при коморбидном псориазе.

   Как известно, сегодня в ряде случаев тяжелого рефрактерного псориаза единственной альтернативой становится терапия биологическими препаратами, и в первую очередь инфликсимабом (ремикейдом). Будучи едва ли не самым эффективным антипсориатическим средством, инфликсимаб, однако, иногда может вызывать нежелательные побочные эффекты, в частности инфузионные реакции во время его внутривенного капельного введения. Для профилактики инфузионных реакций обычно рекомендуют медленное (не менее 2 ч.), введение препарата, постоянный врачебный контроль, «премедикацию» антигистаминными препаратами и т. п. У нас имеется опыт применения дипроспана в качестве профилактики инфузионных реакций в виде однократной внутримышечной инъекции дипроспана в дозе 1,0 мл накануне проведения инфузии ремикейда по поводу тяжелого бляшечного псориаза. Такую схему мы применили у 10 больных и ни в одном случае не наблюдали каких-либо инфузионных реакций.

Пузырчатка

     Вульгарная пузырчатка, или истинная акантолитическая пузырчатка (ИАП) представляет собой, пожалуй, единственное кожное заболевание с высоким риском смертельного исхода — до 80% больных ИАП погибают при отсутствии лечения. Системная кортикостероидная (СКС) терапия снижает этот риск до 10%. Таким образом, ИАП является тем самым кожным заболеванием, при котором отсутствуют противопоказания для применения системных кортикостероидов, и общее лечение больных пузырчаткой базируется, как правило, на их пожизненном приеме.

     Постепенное снижение суточных доз СКС является непременным правилом и тактикой успешного лечения больного ИАП, так как быстрое их снижение приводит к синдрому отмены и провоцирует резкое обострение заболевания, а слишком медленное — способствует нарастанию осложнений от проводимой стероидной терапии.

     Наш опыт лечения больных ИАП предусматривает проведение СКС-терапии в три этапа. Эффективность первого этапа всецело зависит от правильно выбранной максимальной начальной суточной дозы СКС, своевременно начатого лечения и плавного и достаточно быстрого уменьшения суточной дозы на 25—30%. Второй этап складывается из ступенчатого еженедельного понижения дозы на протяжении 6—7 нед. еще в целом приблизительно на 30% от стартовой дозы. Наконец, третий этап представляет собой длительное (в течение 2—2,5 лет) очень плавное снижение суточной дозы до поддерживающей в 5 мг/сут преднизолонового эквивалента, которая может стать пожизненной.

    В зависимости от индивидуального ответа эта общая трехэтапная терапия ИАП может подвергаться небольшим изменениям как относительно продолжительности этапов и ступеней, так и дозировок и возможно дополнительной терапии. Одна из причин этого заключается в неадекватной (низкой) стартовой дозе СКС в начале терапии. Так, у части больных в связи с замедленным регрессом высыпаний через 10—12 дней от начала лечения мы дополнительно применяли дипроспан в виде одной инъекции 2 мл внутримышечно, что и ускоряло регресс высыпаний. Такие случаи становятся доказательством того, что недостаточная начальная максимальная суточная доза СКС на первом этапе лечения приводит к необходимости дополнительной терапии во избежание раннего обострения ИАП.

    Другой причиной для подключения дополнительной терапии может быть стероидная резистентность, которая иногда развивается у больных ИАП, получающих лечение СКС, и подтверждается специальными биохимическими исследованиями. Такая дополнительная терапия может осуществляться с применением цитостатиков, циклоспорина А, а также дипроспана.

  В наших наблюдениях на первом этапе лечения СКС в качестве дополнительной терапии дипроспан применяли у 2 больных вульгарной пузыр­ чаткой с начальной максимальной суточной дозой СКС соответственно 60 и 100 мг. Однако на 2—3-й неделе от начала лечения у этих больных стали наблюдаться клинические признаки стероидной резистентности, подтвержденные биохимическими исследованиями.

     На втором этапе лечения при первом ступенчатом снижении суточной дозы СКС дипроспан дополнительно был назначен еще двум больным — вульгарной пузырчаткой и себорейной пузырчаткой — со стероидной резистентностью, подтвержденной биохимическими методами исследования. На втором сту­ пенчатом снижении суточной дозы СКС дипроспан получал еще один больной ИАП при биохимически подтвержденной стероидной резистентности. Во всех случаях дипроспан вводили в дозе 2 мл внутримышечно одна—две инъекции, что было достаточно для преодоления стероидной резистентности. На после­ дующих ступенчатых снижениях дополнительного лечения дипроспаном не требовалось.
   Таким образом, в целом можно заключить, что комбинированный СКС препарат дипроспан пролонгированного действия является хорошей аль­ тернативой оральным стероидам как при острых распространенных аллергодерматозах в качестве ургентной терапии, так и при тяжелых хронических и жизнеугрожающих кожных заболеваниях для повышения эффективности лечения и преодоления побочных явлений и осложнений.